Bahagian perundangan Wilayah Michigan menubuhkan University of Michigan pada tahun 1817 di atas tanah seluas 1,920 ekar di Detroit. Tanah tersebut diperoleh melalui Perjanjian Fort Meigs daripada kaum Chippewa, Ottawa dan Potawatomi.

Dengan harapan dipilih sebagai ibu negeri Michigan, Ann Arbor telah memperuntukan sejumlah 40 ekar untuk kerajaan Michigan. Apabila Lansing dimashyurkan sebagai ibu negeri, Ann Arbor menawarkan tanah tersebut kepada universiti tersebut. Pengelola universiti bersetuju untuk menerima tawaran itu lalu berpindah dari Detroit ke Ann Arbor pada tahun 1837 setelah menjual tanahnya di Detroit. Kampus Utama sekarang menduduki tanah 40 ekar itu.

Kelas pertama dilangsungkan di Ann Arbor pada tahun 1841 dan disertai seramai enam pelajar tahun pertama dan seorang pelajar tahun kedua. Dua orang profesor mengajar kelas tersebut. Sebelas pelajar menerima ijazah yang pertama yang dikeluarkan oleh universiti pada tahun 1845. Dari 1865 sehingga 1866, kemasukan pelajar meningkat kepada 1,205 orang yang kebanyakannya adalah bekas peserta Perang Saudara Amerika Syarikat. Wanita mula diterima masuk ke badan pendidikan tinggi tersebut pada tahun 1870. Ini menjadikan Universiti of Michigan sebagai universiti yang ketiga di Amerika Syarikat yang berbuat demikian, seratus tahun sebelum Ivy League. Oberlin College dan Lawrence University masing-masing telah berbuat demikian pada tahun 1833 dan 1847. Presiden universiti James B. Angell yang memegang jawatan tertinggi universiti dari tahun 1871 sehingga 1909 telah memperluaskan bidang universiti tersebut. Ini termasuk bidang profesional pergigian, perekaan bentuk bangunan, kejuruteraan, kerajaan dan perubatan.

Di antara 1900 dan 1920, kemudahan-kemudahan baru dibina di kampus. Kemudahan-kemudahan tersebut perkenalkan untuk program pergigian, kimia dan sains tulen. Hill Auditorium, sebuah hospital, sebuah perpustakaan dan dua dormitori juga disediakan. Imej universiti di dalam bidang penyelidikan mula meningkat di kala 1920 dengan penstrukturan semula College of Engineering dan penubuhan badan penasihat yang disertai 100 orang industrialis untuk memimpin inisiatif penyelidikan akademik universiti.

Semasa Perang Dunia Kedua, penyelidikan di UM bertambah dengan pesat. Ini kerana pihak Tentera Laut Amerika Syarikat telah meminta UM untuk membantunya di dalam pembangunan "proximity fuzes", bot PT dan "radar jamming". Pada 1950, kadar kemasukan pelajar melompat kepada 21,000 orang. 7,700 merupakan veteran perang dan dibiayai oleh G.I. Bill yang digubal oleh kerajaan Amerika Syarikat. Apabila Perang Dingin dan Perlumbaan Angkasa bermula, UM dianugerahkan geran kerajaan yang besar untuk digunakan di dalam bidang penyelidikan strategik serta penggunaan tenaga nuklear semasa keamanan.